TESTOSTERONA Y DEPRESION

 

TESTOSTERONA Y DEPRESION

FUENTE:

https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2712976

Asociación del tratamiento con testosterona con el alivio de los síntomas depresivos en los hombresUna revisión sistemática y un metanálisis

Andreas Walther, PhD^1,2,3; Jonas Breidenstein, BSc¹; Robert Miller, doctorado^1,4

afiliaciones de autor Información del artículo

Psiquiatría JAMA. 2019; 76 (1): 31-40. doi: 10.1001 / jamapsychiatry.2018.2734

icono de entrevista de autor

Entrevista de audio con el autor (11:52)

Tratamiento con testosterona y alivio de la depresión en hombres

  

1x

0:00 / 0:00

Suscríbete al podcast

Puntos clave

Pregunta   ¿El tratamiento con testosterona se asocia con un alivio de los síntomas depresivos en los hombres en comparación con el placebo?

Hallazgos   Esta revisión sistemática y metanálisis de 27 ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo en los que participaron un total de 1890 hombres encontró que el tratamiento con testosterona se asoció con una reducción significativa de los síntomas depresivos, particularmente en los participantes que recibieron regímenes de dosis más altas.

Significado   La evidencia disponible respalda la utilidad clínica del tratamiento complementario con testosterona para los síntomas depresivos en los hombres, pero se necesitan ensayos metodológicamente más rigurosos para determinar inequívocamente la eficacia, los regímenes de dosificación ideales y otros moderadores.

Resumen

Importancia La   lucha contra los trastornos depresivos es una prioridad de salud pública. Actualmente, los antidepresivos son el tratamiento de primera línea, aunque presentan efectos modestos. En los hombres, el tratamiento con testosterona es una alternativa controvertida o una opción de tratamiento complementario.

Objetivos   Examinar la asociación del tratamiento con testosterona con el alivio de los síntomas depresivos en los hombres y aclarar los efectos moderadores del estado de testosterona, estado de depresión, edad, duración del tratamiento y dosis.

Fuentes de datos   Estudios en inglés publicados en revistas revisadas por pares identificados en PubMed / Medline, Embase, Scopus, PsychINFO y el Registro Cochrane de Ensayos Controlados desde el inicio de la base de datos hasta el 5 de marzo de 2018, utilizando los términos de búsqueda testosterona , estado de ánimo , administración , dosis , efectos adversos , deficiencia , estándares , uso terapéutico , terapia , tratamiento y suplementación .

Selección   de estudios Ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo (ECA) de tratamiento con testosterona que, en conjunto, cubren un amplio rango de edad y hombres hipogonadales o eugonadales que informan síntomas depresivos en escalas de depresión validadas psicométricamente.

Extracción y síntesis de datos   De 7690 registros identificados, 469 se evaluaron en función de los criterios de inclusión de estudios completos después de eliminar duplicados, revisiones y estudios que no examinaron pacientes masculinos o testosterona. Se realizó una evaluación de la calidad y la extracción de datos de los 27 ECA restantes.

Resultados y medidas   principales Los resultados primarios fueron la efectividad del tratamiento con testosterona (diferencia de puntuación estandarizada después del tratamiento), la eficacia (proporción de pacientes que respondieron al tratamiento con testosterona con una reducción de la puntuación del 50% o más) y la aceptabilidad (proporción de pacientes que se retiraron por cualquier motivo). ).

Resultados   El metanálisis de efectos aleatorios de 27 ECA que incluyeron 1890 hombres sugirió que el tratamiento con testosterona se asocia con una reducción significativa de los síntomas depresivos en comparación con el placebo ( g de Hedges , 0,21; IC del 95%, 0,10-0,32), lo que muestra una eficacia de la razón de posibilidades (OR), 2,30 (IC del 95%, 1,30-4,06). No hubo diferencias significativas entre la aceptabilidad del tratamiento con testosterona y el placebo (OR, 0,79; IC del 95%, 0,61-1,01). Los modelos de metarregresión sugirieron interacciones significativas para el tratamiento con testosterona con la dosis y la variabilidad de los síntomas al inicio del estudio. En el escenario de sesgo más conservador, el tratamiento con testosterona siguió siendo significativo cuando se administraron dosis superiores a 0,5 g / semana y la variabilidad de los síntomas se mantuvo baja.

Conclusiones y relevancia   El tratamiento con testosterona parece ser efectivo y eficaz para reducir los síntomas depresivos en los hombres, particularmente cuando se aplicaron regímenes de dosis más altas en muestras cuidadosamente seleccionadas. Sin embargo, dada la heterogeneidad de los ECA incluidos, se necesitan más ensayos prerregistrados que examinen explícitamente la depresión como el criterio de valoración principal y consideren moderadores relevantes.

Introducción

Los trastornos depresivos, como el trastorno depresivo mayor (TDM) y el trastorno distímico, son enfermedades psiquiátricas con devastadoras consecuencias personales y sociales debido a un estado de ánimo depresivo persistente, pensamientos negativos y fatiga. La Organización Mundial de la Salud ha declarado que la depresión es la principal causa de discapacidad en todo el mundo. ¹ Las opciones de tratamiento farmacológico actuales muestran una eficacia limitada para contrarrestar la enfermedad, ^2 , 3 y aproximadamente el 30% de los pacientes no experimentan una remisión sintomática sostenida a pesar de múltiples intentos de tratamiento. ⁴ Aunque los trastornos depresivos son más prevalentes en las mujeres, más de 100 millones de hombres están afectados actualmente, lo que constituye aproximadamente un tercio de todos los pacientes con depresión.^1 , 5

La asociación entre la testosterona y la depresión se ha debatido ampliamente porque la testosterona es una hormona esteroide neuroactiva que influye en el estado de ánimo y el comportamiento apetitivo. ⁶ Varias líneas de investigación han examinado el papel potencial de la terapia con testosterona para aliviar los síntomas depresivos. ^{6 Los} modelos de depresión en roedores muestran que la administración de testosterona está causalmente relacionada con el aumento de la liberación de serotonina en los núcleos dorsal del rafe ⁷ y facilita la neuroplasticidad general e inducida por antidepresivos en la formación del hipocampo. ^8 , 9Tanto el aumento de la liberación de serotonina como el establecimiento de nuevas conexiones neuronales se consideran mecanismos centrales de acción contra la depresión al promover la adopción de nuevos patrones de pensamiento y experiencia. ¹⁰

En los hombres adultos, un nivel bajo de testosterona se ha asociado constantemente con una edad avanzada y con condiciones clínicas, como la disfunción eréctil y la obesidad, que se vuelven más prevalentes con la edad. ^11 - 14 Aunque varios estudios indican que los hombres con niveles bajos de testosterona también parecen tener más síntomas depresivos, ^15 - 17 hay una cantidad sustancial de estudios de cohortes contradictorios en hombres de mediana edad y mayores que no muestran asociación entre el nivel de testosterona y los síntomas depresivos. ^11 , 18 o que muestran una asociación sólo en subgrupos de hombres ^19 - 21 o subtipos de depresión. ²²Los estudios que comparan los hombres con trastorno depresivo mayor con participantes sanos de control reportan resultados mixtos, con niveles reducidos de testosterona en pacientes con TDM ^{23 de - 25 de} diferencia o ninguna diferencia para los pacientes con trastorno depresivo mayor, ^{26 de - 28 de} aunque hay cierta evidencia de la reducción de los niveles de testosterona en pacientes con trastorno distímico. ^{6 , 19 , 29}

Aunque el tratamiento con testosterona surgió como una terapia potente para varios trastornos en hombres con hipogonadismo, definidos como hombres con niveles totales de testosterona de 345,82 ng / dL o menos (para convertir a nanomoles por litro, multiplique por 0,0347), ^{11 , 30 , 31} aleatorizados con placebo- Los ensayos clínicos controlados (ECA) del tratamiento con testosterona en hombres con hipogonadismo que examinan los síntomas depresivos han arrojado resultados contradictorios. ^{20 , 32 - 34 Los} resultados de los ECA que investigan la administración de testosterona a hombres con TDM no respaldan esta intervención como un tratamiento antidepresivo eficaz. ^35 - 38Sin embargo, se han reportado resultados positivos para algunas subpoblaciones de hombres con depresión, como hombres con trastorno distímico o VIH o hombres con depresión resistente al tratamiento o niveles bajos de testosterona. ^39 - 42

Los metanálisis anteriores de ECA han identificado asociaciones beneficiosas entre el tratamiento con testosterona y la reducción de los síntomas depresivos en los hombres, con análisis de subgrupos que sugieren que el tratamiento con testosterona es más efectivo en hombres de mediana edad, hipogonadistas o VIH positivos y en hombres con enfermedad depresiva leve. ^43 , 44 Un metaanálisis realizado recientemente que examinó la asociación del tratamiento con testosterona con la depresión, la calidad de vida, la libido y la función eréctil en hombres con hipogonadismo también identificó una asociación beneficiosa para el tratamiento con testosterona en los 4 dominios. ³⁰Aún así, el tratamiento con testosterona no se recomienda como tratamiento antidepresivo por las guías de práctica clínica para el tratamiento de la depresión (National Institute for Health and Care Excellence) o por las guías de práctica clínica de la Endocrine Society para la terapia con testosterona debido a la incertidumbre prevaleciente sobre su eficacia, criterios de edad, dosis, duración ideal y método de aplicación. ^31 , 45

Las guías de práctica clínica de la Endocrine Society recomiendan el tratamiento con testosterona solo en hombres con deficiencia de testosterona sintomática que exhiben niveles bajos de testosterona de manera inequívoca y constante. ³¹ Sin embargo, actualmente no existe un umbral de concentración de testosterona que distinga de manera confiable a los respondedores de los que no responden al tratamiento con testosterona, lo que sugiere que los hombres hipogonadales y eugonadales pueden beneficiarse del tratamiento con testosterona con respecto al estado de ánimo. ⁴⁶ Sin embargo, los metaanálisis que sugieren que el tratamiento con testosterona se asocia con una reducción de los síntomas depresivos principalmente en hombres con hipogonadismo ^43 , 44no tuvo en cuenta el sesgo de publicación potencial para los estudios con resultados positivos. Los efectos informados deben interpretarse con precaución porque el sesgo de publicación es frecuente en la investigación sobre antidepresivos. ³ Además, durante mucho tiempo no hubo evidencia suficiente para poder identificar criterios de edad basados ​​en evidencia para el tratamiento con testosterona. ⁴⁶ Los “ensayos de testosterona” abordaron la influencia del tratamiento con testosterona en varias dimensiones exclusivamente en hombres mayores e identificaron una ligera mejoría en los síntomas depresivos. ⁴² Junto con los ensayos de testosterona, otros ECA recientes han examinado los efectos del tratamiento con testosterona sobre los síntomas depresivos ^{33 , 47 - 49} y pedir un metanálisis actualizado y metodológicamente riguroso sobre la asociación entre el tratamiento con testosterona y los síntomas depresivos en los hombres.

Métodos

Estrategia de búsqueda y selección de ECA

Los estudios candidatos de revistas revisadas por pares se identificaron a través de PubMed / Medline, Embase, Scopus, PsychINFO y el Registro Cochrane de Ensayos Controlados mediante la siguiente estrategia de búsqueda. Los términos clave aplicados fueron testosterona Y estado de ánimo junto con los modificadores correspondientes, administración y dosis , efectos adversos , deficiencia , estándares , uso terapéutico , terapia , tratamiento y suplementación.en el título, resumen o palabras clave. La búsqueda se restringió a artículos en inglés publicados entre el inicio de la base de datos y el 5 de marzo de 2018. En total, se extrajeron 7690 registros. A continuación, el tamaño de la muestra se presenta entre paréntesis según la aplicación de los criterios de exclusión por pasos. El conjunto se perfeccionó eliminando entradas duplicadas (3091) y revisiones, metanálisis, estudios de casos, resúmenes de reuniones, protocolos de estudio, estudios de gemelos, guías prácticas y libros (2989). Posteriormente, se excluyeron todos los estudios relacionados con animales (1392), mujeres (874) o niños (837) y estudios deportivos (758) y estudios de anticoncepción (728). Se eliminaron los estudios que incluían tratamientos sin testosterona (548) y estudios in vitro (469). Los títulos y resúmenes de los 469 artículos restantes se revisaron para determinar su relevancia, incluidos solo los estudios que utilizaron un diseño de ECA que administraron testosterona en hombres e informaron el estado de ánimo antes y después de la intervención. Se excluyeron todos los ensayos no controlados aleatorios (p. Ej., Ensayos abiertos) y los estudios que no trataban sobre el estado de ánimo (p. Ej., Informes de síntomas depresivos previos a la intervención solamente) (54). En el paso final, se eliminaron 27 estudios que no contenían un resultado de depresión psicométrico original o validado (27). Se proporciona una descripción ampliada de la estrategia de búsqueda en el eAppendix en elSuplemento . Dos de nosotros (AW y JB) realizaron más estudios candidatos con validación cruzada basados ​​en metanálisis y revisiones sistemáticas anteriores para comprobar si existían estudios candidatos que no habían sido identificados por la búsqueda sistemática. ^{30 , 43 , 44 , 50}

La figura 1 muestra el desarrollo de la muestra a lo largo del proceso de selección. La selección de estudios y el cribado de elegibilidad se realizaron de acuerdo con las pautas de PRISMA. ⁵¹

Extracción y preparación de datos

Dos de nosotros (AW y JB) buscamos literatura de forma independiente, extrajimos datos y realizamos un control de calidad, y otro de nosotros (RM) realizó el análisis. Las discrepancias sobre la inclusión de estudios se resolvieron mediante discusión. Cuando los datos se presentaron exclusivamente de forma gráfica, utilizamos WebPlotDigitizer ⁵² para extraer los datos manualmente con la resolución más alta. Se proporciona una descripción de las características de los ECA incluidos en la Tabla electrónica 1 del Suplemento.. De cada artículo se extrajeron o derivaron los siguientes datos: (1) bibliografía: primer autor, título y año de publicación; (2) características iniciales: tamaño de la muestra por condición de tratamiento, edad media, infección por VIH (sí o no), estado de testosterona (hipogonadal frente a eugonadal), nivel de síntomas al inicio del estudio y variabilidad de los síntomas al inicio (coeficiente de variación); (3) características del tratamiento: sustancia, vía de administración (intramuscular, transdérmica u oral) y régimen farmacológico (dosis, intervalo de administración y duración del tratamiento); y (4) características de resultado :tipo de medida de depresión (Inventario de Depresión de Beck [BDI], Escala de Calificación de Depresión de Hamilton [HDRS], Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Åsberg [MADRS], Cuestionario de Salud del Paciente de 9 ítems [PHQ-9], Escala de Depresión Geriátrica [GDS], Hospital Escala de ansiedad y depresión: depresión [HADS-D], o escala de melancolía de Bech-Rafaelsen [BRMS]), las medias y las variaciones de las medidas después del tratamiento, el número de participantes que muestran una reducción de los síntomas depresivos en al menos un 50% desde el inicio y el número de participantes perdidos durante el seguimiento. El estado de testosterona inicial se clasificó en función de un umbral de concentración promedio de testosterona total de 345,82 ng / dL o menos o una concentración de testosterona libre de 64,84 pg / ml o menos (para convertir la testosterona libre en picomoles por litro, multiplicar por 3,47) siguiendo las pautas actuales.^{53 , 54 El} riesgo de sesgo para los estudios individuales fue evaluado por 2 revisores (AW y JB) utilizando la herramienta Cochrane Collaboration Risk of Bias para ECA (eTable 2 en el Suplemento ) y la puntuación de Jadad (confiabilidad entre evaluadores: coeficiente de correlación intraclase, 0,64; eTable 3 en el Suplemento ). ^{55 , 56 El} estado de depresión inicial (depresión subclínica, depresión leve o depresión moderada a grave) se clasificó en función de las puntuaciones de corte de acuerdo con las instrucciones psicométricas (eTabla 4 en el Suplemento ). La inspección detallada de los datos reveló que 3 de los 27 artículos seleccionados informaron tanto un comparador de placebo como un comparador activo, ^{34 , 38, 47} mientras que solo 1 de estos 3 estudios se comparó con un antidepresivo establecido. ³⁸ Excepto por 4 estudios que excluyeron de los ensayos a participantes que tomaban antidepresivos, ^{32 , 34 , 57 , 58}todos los artículos restantes informaron exclusivamente el efecto del tratamiento con testosterona sobre los síntomas depresivos en comparación con el placebo en las poblaciones de participantes que no fueron seleccionadas por su abstinencia del tratamiento de referencia. Teniendo en cuenta que el propósito del presente metanálisis era estimar de manera confiable la efectividad adjunta y la eficacia del tratamiento con testosterona para reducir los síntomas depresivos, no su superioridad sobre las condiciones del tratamiento habitual, nos enfocamos en el contraste entre el tratamiento con testosterona y el placebo. El conjunto de datos final fue informado por 27 estudios independientes.

Análisis estadístico

Debido a la variabilidad sustancial en las características de nivel de estudio extraídos de todos los ECA incluidos, de efectos aleatorios meta-análisis se realizaron utilizando el metafor paquete ⁵⁹ y R, versión 3.4.2 software estadístico. ⁶⁰ Se consideraron tres criterios de tratamiento: efectividad, medida por la diferencia estandarizada del tratamiento placebo-testosterona en un resultado de depresión; eficacia, medida por el número total de pacientes que tuvieron una reducción del 50% o más del resultado de la depresión; y aceptabilidad, medida por la proporción de pacientes que se retiraron por cualquier motivo. Para evaluar la efectividad del tratamiento, se estimaron los Hedges gy su varianza muestral (eTabla 5 en el Suplemento ). ⁶¹Cuatro ECA informaron 2 resultados de depresión diferentes, lo que proporcionó información de efectividad correlacionada que dependía de las mismas características a nivel de estudio. ^{35 - 37 , 62} Para permitir metanálisis univariados basados ​​en la máxima probabilidad restringida, los resultados de HDRS de estos estudios se descartaron del conjunto de análisis. ⁶³ Sin embargo, los resultados fueron casi idénticos cuando se modeló explícitamente la dependencia de diferentes resultados. ^{64 La} eficacia y la aceptabilidad se evaluaron en función de la razón de posibilidades (OR). La eficacia se asignó a la eficacia mediante un modelo de errores lineales bayesianos en variables. ^{sesenta y cinco}Para asegurar la solidez de todos los análisis primarios a los efectos atípicos, cualquier estudio con una distancia de Cook mayor que el percentil 50 de la distribución central χ ² ₁ se eliminó del conjunto de análisis respectivo. ⁶⁶ Se utilizó la prueba Q de Cochran para evaluar el grado de heterogeneidad entre estudios en el criterio de tratamiento respectivo.

Con base en estos resultados, finalmente se ajustaron varios modelos de metarregresión para investigar la sensibilidad de la efectividad del tratamiento a diferentes moderadores a nivel de estudio y efectos de estudios pequeños (por ejemplo, sesgo de publicación). Este último se comprobó mediante gráficos en embudo ^67 , 68 mejorados de contorno y se ajustó mediante la obtención de una estimación del efecto de precisión con SE. ⁶⁹ Aunque la estimación del efecto de precisión con SE tiende a subestimar ligeramente la verdadera asociación si los efectos observados fueron generados por prácticas de investigación cuestionables, las simulaciones sugieren que proporciona las estimaciones más precisas en presencia de heterogeneidad de efectos residuales y efectos de estudios pequeños. ⁷⁰

Resultados

Metanálisis de la efectividad y la eficacia del tratamiento

Figura 2 A ^{32 - 42 , 47 - 49 , 57 , 58 , 62 , 71 - 80} muestra la eficacia observada informada por los 27 estudios como diferencias estandarizadas entre el tratamiento con placebo y testosterona de la puntuación de depresión postratamiento y sus estimaciones agrupadas metaanalíticamente. La estimación robusta (excluyendo 1 estudio ³⁴ con un efecto periférico; distancia de Cook, 2,01) sugirió que el tratamiento con testosterona estuvo acompañado por una diferencia significativa de Hedges g de 0,21 DE (EE, 0,05; IC del 95%, 0,10-0,32; z  = 3,87 ; P <0,001) en síntomas depresivos en comparación con la administración de placebo. Basado en una población de referencia de cualquier persona en tratamiento psiquiátrico que fue diagnosticada con trastornos depresivos, ⁸¹ este efecto se traduce, por ejemplo, en una reducción de 2.2 puntos en la puntuación BDI-II. Las Figuras 2 B y C muestran que estas estimaciones se corresponden aproximadamente con una eficacia de OR asociada al tratamiento con testosterona, 2,30 (IC del 95%, 1,30-4,06; log [OR], 0,83; EE, 0,29; IC del 95%, 0,26-1,40; z  = 2,87; P = 0,004) a favor de una reducción clínicamente relevante de los síntomas depresivos. Estos efectos superan los umbrales de eficacia de los agentes farmacológicos para el tratamiento de la depresión propuestos por las directrices del National Institute for Health and Care Excellence para la depresión resistente al tratamiento (pero no la depresión que responde al tratamiento) ^45 , 82 y son comparables a las medidas de eficacia informadas de los antidepresivos actuales. ^2 , 83Teniendo en cuenta que la testosterona sirvió como medicación complementaria en muchos de los estudios analizados (consulte Extracción y preparación de datos), este hallazgo respaldaría la utilidad clínica incremental del tratamiento con testosterona en ausencia de efectos de estudios pequeños. Sin embargo, la evaluación del riesgo de sesgo reveló que pocos ECA tenían bajo riesgo de sesgo, principalmente debido a la falta de detalles sobre los procedimientos de asignación al azar y el ocultamiento de la asignación y las medidas de resultado incompletas (tablas electrónicas 2 y 3 en el Suplemento ). Con respecto a la efectividad del tratamiento, se estimó que la porción de heterogeneidad verdadera equivale a un I ² del 18,7% de la variabilidad del efecto total (τ, 0,11; χ ² ₂₅  = 31,20; P = .18), que es comparable a otros metanálisis sobre el tratamiento farmacológico de los resultados de salud mental. ⁸⁴

Metanálisis de aceptabilidad del tratamiento

El metanálisis de los 25 estudios (eFigure en el Suplemento ) que proporcionó información sobre la pérdida durante el seguimiento relacionada con el tratamiento no mostró diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de desgaste cuando los participantes recibieron testosterona en comparación con placebo (OR, 0,79; IC del 95% , 0,61 a 1,01; log [OR], −0,24; EE, 0,13; IC del 95%, −0,49 a 0,01).

Moderadores de la efectividad del tratamiento

La inclusión del estudio periférico ³⁴ infló la estimación de heterogeneidad del metanálisis de efectividad a un I ²  del 81,4% (τ, 0,49; χ ² ₂₆  = 96,00; P  <0,001), lo que no solo podría indicar la presencia de sesgo debido a informes subóptimos y / o estimación de efectos (eTabla 5 en el Suplemento) sino también interacciones entre el tratamiento con testosterona y las variables moderadoras del protocolo de tratamiento utilizado en ese estudio. Para identificar tales moderadores candidatos para explicar la heterogeneidad entre estudios de los efectos del tratamiento con testosterona, cada una de las variables extraídas a nivel de estudio se envió como predictores de efectos al modelo de metarregresión. Los resultados de los análisis de metarregresión ingenuos se enumeran en la Tabla (eTable 6 en el Suplementopara versiones robustas) y sugieren que, en particular, la dosis más alta de testosterona y la menor variabilidad de los síntomas al inicio del estudio podrían haber moderado la diferencia relacionada con el tratamiento con testosterona en los síntomas depresivos posteriores al tratamiento. Por el contrario, los análisis proporcionaron poca evidencia de una asociación pronunciada con la edad, el nivel de testosterona inicial, el estado depresivo, la infección por VIH, la duración del tratamiento y la vía de administración de testosterona.

Sobre la base de estos análisis exploratorios, el modelo final de metarregresión ajustada con precisión fue informado conjuntamente por la dosis de testosterona (β = 0,08 DE por cada 100 mg / semana adicionales; EE, 0,03) y la variabilidad de los síntomas iniciales (β = −0,12 DE por cada 25% adicional de variabilidad de los síntomas; EE, 0,08) y representó una parte de la varianza total R ²  = 29,8% (χ ² ₂  = 8,71; P  = 0,01) de la heterogeneidad estimada del efecto verdadero. No obstante, la porción residual de la heterogeneidad del efecto todavía ascendió a un I ²  del 72,0% (τ, 0,41; χ ² ₂₃  = 66,10; P  <0,001). La estimación ajustada con precisión (Hedges g, 0,23 SD; SE, 0,16; IC del 95%, −0,08 a 0,54) se muestra en la Figura 3 A e ilustra que la estimación sólida de la eficacia general del tratamiento con testosterona apenas fue sensible a la presencia de sesgos y prácticas de investigación cuestionables en el conjunto de ECA analizados.

Una parte considerable de la heterogeneidad atribuida al estudio periférico ³⁴ fue el resultado de su dosis comparativamente grande de testosterona administrada (1,12 g / semana) y la baja variabilidad de los síntomas al inicio del estudio (coeficiente de variación = 10,7%). En consecuencia, se estimó que el tratamiento con testosterona con 500 mg / semana con una variabilidad de los síntomas del 20% dio como resultado un g de Hedges de 0,52 (EE = 0,23; IC del 95%, 0,08-0,96). Por el contrario, se estimó que el resultado del tratamiento con testosterona con 200 mg / semana con una variabilidad de los síntomas del 50% equivalía a un g de Hedges de 0,15 DE (EE, 0,18; IC del 95%, -0,21 a 0,51). La solidez de esta asociación dosis-respuesta conceptualmente importante se muestra en la Figura 3.B, que destaca que, incluso en el escenario de sesgo más conservador, el efecto del tratamiento con testosterona para aliviar la depresión siguió siendo clínicamente significativo cuando se administraron dosis altas de testosterona (> 500 mg / semana) y la variabilidad de los síntomas se mantuvo baja (mediante una muestra de participantes homogéneos). poblaciones).

Discusión

Hasta donde sabemos, el presente metanálisis es el examen más grande hasta la fecha de la asociación del tratamiento con testosterona con síntomas depresivos en los hombres, incluidos 27 ECA con 1.890 hombres. Replicando y ampliando trabajos anteriores, ^{30 , 43 , 44} mostramos evidencia de una asociación antidepresiva moderada del tratamiento con testosterona en comparación con placebo, identificando un tamaño del efecto del análisis general de Hedges g de 0,21. Basado en rangos de referencia para síntomas depresivos, ⁸¹este efecto se traduce en una reducción de los síntomas clínicamente relevantes en 2,2 puntos en el BDI-II. Las pautas del Instituto Nacional de Salud y Excelencia en la Atención sobre la depresión sugieren que una reducción de 3.0 y 2.0 puntos en las puntuaciones del BDI es clínicamente significativa para la depresión normal y la depresión resistente al tratamiento, respectivamente. ^45 , 82 Además, el tratamiento con testosterona reveló un OR de eficacia de 2,30, lo que sugiere el potencial del tratamiento con testosterona como terapia complementaria para hombres con trastornos depresivos. La aceptabilidad del tratamiento con testosterona fue alta, mostrando una OR de 0,79 para la pérdida de seguimiento relacionada con el tratamiento con testosterona en comparación con el placebo. Este resultado sugiere que el tratamiento con testosterona se experimenta de manera bastante positiva y los posibles efectos adversos parecen raros.⁴⁶ Las guías de práctica clínica de la Endocrine Society también concluyen que no hay datos suficientes para establecer un vínculo causal entre el tratamiento con testosterona y las condiciones clínicas, como eventos cardiovasculares o cáncer de próstata. ³¹ Aún así, las pautas no recomiendan el tratamiento con testosterona en hombres con deficiencia de testosterona con mayor riesgo de estas afecciones porque serían necesarios estudios de vigilancia posteriores a la comercialización mucho más grandes para evaluar si el tratamiento con testosterona está asociado con un mayor riesgo de reacciones adversas raras a los medicamentos. ³¹

La heterogeneidad entre estudios fue de tamaño considerable solo cuando se incluyó un estudio periférico, lo que sugiere la presencia de sesgos o factores de diseño moderadores. De acuerdo con Elliot et al, ³⁰ llegamos a la conclusión de que, con base en la evaluación Cochrane de Riesgo de Sesgo de los 27 ECA, la mayoría de los estudios de tratamiento con testosterona tenían un riesgo de sesgo alto o poco claro (ver Turner et al, ³ que sugieren un sesgo de publicación en informe de ensayos de antidepresivos que pueden llevar a una inflación del 32% del tamaño del efecto para los tratamientos con antidepresivos).

Independientemente de cualquier sesgo, el análisis de los posibles moderadores reveló que la dosis era un moderador probable, lo que indica efectos sólidos para dosis superiores a 500 mg / semana ( Figura 3 B). Los estudios anteriores no lograron detectar las relaciones de respuesta a la dosis de testosterona para el estado de ánimo, incluidos los síntomas depresivos. ^30 , 85 Nuestros resultados sugieren por primera vez, hasta donde sabemos, que una mejor respuesta al tratamiento puede requerir dosis más altas, aunque este hallazgo requiere una replicación independiente. Sin embargo, un ECA anterior que utilizó un régimen de dosis más alta de testosterona con una dosis inicial de 100 mg / día en hombres de 65 años o más informó un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares. ⁸⁶En los ensayos de testosterona, por otro lado, se utilizó una dosis inicial de 50 mg / día y no se identificó un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares. ⁴² Los autores de los ensayos de testosterona concluyeron además que sería necesario un ensayo de un número mucho mayor de hombres durante un período mucho más largo para determinar si la testosterona aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares. ⁸⁷La menor variabilidad de los síntomas al inicio del estudio también surgió como un potencial predictor del efecto, lo que demuestra un mejor rendimiento inferencial de los ECA que tomaron muestras de poblaciones de origen sintomáticamente homogéneas. La duración del tratamiento no se asoció significativamente con la reducción de los síntomas depresivos relacionada con el tratamiento con testosterona. De manera consistente, el curso temporal de los efectos del tratamiento con testosterona muestra una variación considerable, con estudios que informan efectos beneficiosos sobre los síntomas depresivos después de 6 semanas ³⁹ hasta 36 meses. ⁵⁸Esta variación sugiere que los efectos del tratamiento pueden comenzar dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento con testosterona. De acuerdo con este razonamiento, se ha sugerido que los efectos relacionados con el tratamiento con testosterona sobre los síntomas depresivos podrían volverse detectables después de 3 a 6 semanas, y los efectos máximos surgen después de 18 a 30 semanas. ⁸⁸

Sorprendentemente, el estado inicial de testosterona no fue un moderador del efecto del tratamiento con testosterona sobre los síntomas depresivos. Este resultado contradice un estudio publicado anteriormente que muestra una incidencia hasta 3 veces mayor de TDM en hombres con hipogonadismo. ²⁵ Un metanálisis anterior también sugirió que solo los hombres con hipogonadismo podrían beneficiarse del tratamiento con testosterona, ⁴³ pero este hallazgo fue informado exclusivamente por un único ECA periférico que incluyó a 76 hombres sanos con baja carga depresiva. ⁸⁰El presente metanálisis no logró replicar este efecto sobre la base de una muestra más grande (944 frente a 1890 participantes), lo que arrojó una estimación más precisa de una posible moderación por estado gonadal. En consecuencia, creemos que la eficacia selectiva sugerida anteriormente del tratamiento con testosterona en hombres con hipogonadismo no está respaldada por pruebas, lo que se alinea con un consenso reciente de expertos que cuestiona las decisiones de tratamiento basadas en niveles de umbral de testosterona fijos. ⁴⁶

Con respecto a la edad, no se identificó ningún efecto de moderación, lo que indica que los hombres adultos más jóvenes y mayores se benefician de manera similar del tratamiento con testosterona. Por el contrario, el metanálisis de Amanatkar y colaboradores ⁴³ identificó un posible efecto perjudicial del tratamiento con testosterona sobre el estado de ánimo de los hombres mayores de 60 años. Nuevamente, este efecto fue impulsado por el estudio periférico mencionado anteriormente. Por lo tanto, nuestro análisis, junto con los ensayos de testosterona ⁴² y el metaanálisis realizado recientemente sobre los efectos del tratamiento con testosterona en hombres con hipogonadismo, ³⁰ proporciona más evidencia de que el tratamiento con testosterona también puede ser eficaz para reducir los síntomas depresivos en hombres mayores.

Con respecto al estado depresivo, no hubo evidencia de una asociación significativa con la reducción de los síntomas depresivos relacionada con el tratamiento con testosterona, aunque las estimaciones indican que los hombres con depresión menos grave se benefician más, lo que está en línea con investigaciones anteriores. ⁶ Sin embargo, esta asociación probablemente se confunda con la variabilidad de los síntomas al inicio del estudio en los estudios respectivos, es decir, una menor variabilidad tendía a ir acompañada de síntomas depresivos menos graves y mayores efectos del tratamiento con testosterona. Se necesitan más investigaciones basadas en muestras que se centren en el efecto del tratamiento con testosterona en hombres que presentan una carga depresiva homogéneamente baja. Según el análisis de las puntuaciones medias y la distribución de los síntomas depresivos, 2 de los 27 ECA incluidos pudieron excluir rigurosamente a los participantes deprimidos.^57 , 58 Sin embargo, esos 2 estudios informaron efectos insignificantes del tratamiento con testosterona en la reducción de los síntomas depresivos. La formulación no se asoció sólidamente con el efecto observado, lo que sugiere la generalización del tratamiento con testosterona a través de las vías de administración oral, transdérmica e intramuscular, pero se requiere más investigación para confirmar una ausencia significativa de tales diferencias.

Por último, queda por dilucidar la no inferioridad del tratamiento con testosterona frente a otros antidepresivos para la reducción de los síntomas depresivos en los hombres porque un estudio comparó directamente el tratamiento con testosterona con un antidepresivo (clorhidrato de fluoxetina) y no mostró diferencias significativas. ³⁸

Fortalezas y limitaciones

Aunque la asociación general del tratamiento con testosterona con el alivio de los síntomas depresivos en los hombres parece ser clínicamente relevante, la gran parte de los estudios con alto o poco claro riesgo de sesgo, así como el bajo número de ECA metodológicamente rigurosos que abordan principalmente el efecto del tratamiento con testosterona en los hombres deprimidos pero por lo demás sanos limitan la interpretación. Debido a que el tratamiento con testosterona se ha examinado principalmente en hombres con hipogonadismo que no necesariamente tienen depresión pero que pueden tener otros síntomas somáticos o sexuales, se necesitan ECA más grandes previamente registrados sobre el tratamiento con testosterona que definan la depresión como el criterio de valoración principal. Además,³⁸ Aunque los meta-análisis previos han indicado que el tratamiento con testosterona tiene potencial antidepresivo, ^{30 , 43 , 44} el análisis por Elliot et al ³⁰ se restringió a hombres con hipogonadismo, y los análisis de Amanatkar et al ⁴³ son exclusivamente interpretable en la medida en que su Los hallazgos son sensibles a los efectos de estudios pequeños. ³ En este contexto, nuestro metanálisis presenta el resumen más completo y elaborado de los efectos del tratamiento con testosterona sobre los síntomas depresivos en los hombres hasta la fecha.

Conclusiones

Investigaciones anteriores proporcionaron evidencia de que el tratamiento con testosterona es eficaz para reducir los síntomas depresivos en hombres hipogonadales de ^30 , 43 o de mediana edad hasta los 60 años. ⁴³ Este metaanálisis proporciona nueva evidencia importante de que el tratamiento con testosterona también puede ser efectivo y eficaz para hombres eugonadales y ancianos cuando se administran dosis más altas de testosterona. Para la aceptabilidad, el tratamiento con testosterona no se asoció significativamente con menos abandonos que el placebo. El control de la seguridad en los ensayos de tratamiento con testosterona sigue siendo importante debido a la falta de estudios a largo plazo con suficiente poder estadístico para determinar un mayor riesgo de eventos adversos. ⁸⁷ Porque nuestros resultados, así como investigaciones previas ³⁰ han indicado que el riesgo de sesgo es considerable en la mayoría de los estudios, solicitamos ECA grandes y prerregistrados de buena calidad que investiguen el efecto del tratamiento con testosterona en los hombres sobre la depresión como resultado primario.

Volver arriba

Información del artículo

Aceptado para publicación: 16 de julio de 2018.

Autores correspondientes: Andreas Walther, PhD ( andreas.walther@tu-dresden.de ), y Robert Miller, PhD ( robert.miller@tu-dresden.de ), Departamento de Psicología Biológica, Technische Universität Dresden, Zellescher Weg 19, Dresden , Sajonia 01069, Alemania.

Publicado en línea: 14 de noviembre de 2018. doi: 10.1001 / jamapsychiatry.2018.2734

Contribuciones de los autores: Los doctores Walther y Miller tuvieron acceso completo a todos los datos del estudio y asumen la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de datos.

Concepto y diseño: Walther.

Adquisición, análisis o interpretación de datos: todos los autores.

Redacción del manuscrito: Todos los autores.

Revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante: Walther, Miller.

Análisis estadístico: Miller.

Soporte administrativo, técnico o material: Todos los autores.

Supervisión: Walther, Miller.

Divulgaciones sobre conflictos de intereses: No se informó.

Referencias

1.

Organización Mundial de la Salud (OMS). Depresión y otros trastornos mentales comunes: estimaciones de salud mundial . http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/254610/WHO-MSD-MER-2017.2-eng.pdf;jsessionid=B1C1FAF375042E9F2A72C24735E6333A?sequence=1 . Ginebra, Suiza: Organización Mundial de la Salud; 2017. Consultado el 1 de septiembre de 2017.

2.

Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Eficacia comparativa y aceptabilidad de 21 fármacos antidepresivos para el tratamiento agudo de adultos con trastorno depresivo mayor: una revisión sistemática y un metanálisis en red.  Lancet . 2018; 391 (10128): 1357-1366. doi: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32802-7PubMedGoogle AcadémicoCrossref

3.

Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Publicación selectiva de ensayos de antidepresivos y su influencia en la eficacia aparente.  N Engl J Med . 2008; 358 (3): 252-260. doi: 10.1056 / NEJMsa065779PubMedGoogle AcadémicoCrossref

4.

Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Resultados agudos y a más largo plazo en pacientes ambulatorios deprimidos que requieren uno o varios pasos de tratamiento: un informe STAR * D.  Soy J Psiquiatría . 2006; 163 (11): 1905-1917. doi: 10.1176 / ajp.2006.163.11.1905PubMedGoogle AcadémicoCrossref

5.

Salk RH, Hyde JS, Abramson LY. Diferencias de género en la depresión en muestras nacionales representativas: metanálisis de diagnósticos y síntomas.  Psychol Bull . 2017; 143 (8): 783-822. doi: 10.1037 / bul0000102PubMedGoogle AcadémicoCrossref

6.

Amiaz R, Seidman SN. Testosterona y depresión en hombres.  Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes . 2008; 15 (3): 278-283. doi: 10.1097 / MED.0b013e3282fc27ebPubMedGoogle AcadémicoCrossref

7.

Gould TD, Georgiou P, Brenner LA, et al. Modelos animales para mejorar nuestra comprensión y tratamiento de la conducta suicida.  Psiquiatría Transl . 2017; 7 (4): e1092. doi: 10.1038 / tp.2017.50PubMedGoogle AcadémicoCrossref

8.

Carrier N, Saland SK, Duclot F, He H, Mercer R, Kabbaj M. Los efectos ansiolíticos y similares a los antidepresivos de la testosterona y el estrógeno en ratas macho gonadectomizadas.  Psiquiatría Biol . 2015; 78 (4): 259-269. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.12.024PubMedGoogle AcadémicoCrossref

9.

Wainwright SR, Workman JL, Tehrani A, et al. La testosterona tiene una eficacia similar a la de los antidepresivos y facilita la neuroplasticidad inducida por imipramina en ratas macho expuestas a un estrés crónico impredecible.  Horm Behav . 2016; 79: 58-69. doi: 10.1016 / j.yhbeh.2016.01.001PubMedGoogle AcadémicoCrossref

10.

Paizanis E, Hamon M, Lanfumey L.Neurogénesis del hipocampo, trastornos depresivos y terapia antidepresiva.  Neural Plast . 2007; 2007: 73754. doi: 10.1155 / 2007/73754PubMedGoogle AcadémicoCrossref

11.

Wu FCW, Tajar A, Beynon JM, et al; Grupo EMAS. Identificación de hipogonadismo de aparición tardía en hombres de mediana edad y ancianos.  N Engl J Med . 2010; 363 (2): 123-135. doi: 10.1056 / NEJMoa0911101PubMedGoogle AcadémicoCrossref

12.

Feldman HA, Longcope C, Derby CA, et al. Tendencias de edad en el nivel de testosterona sérica y otras hormonas en hombres de mediana edad: resultados longitudinales del Estudio de Envejecimiento Masculino de Massachusetts.  J Clin Endocrinol Metab . 2002; 87 (2): 589-598. doi: 10.1210 / jcem.87.2.8201PubMedGoogle AcadémicoCrossref

13.

Walther A, Ehlert U. Secreción de esteroides y bienestar psicológico en hombres mayores de 40 años. En: Rice T, Sher L, eds.  Neurobiología de la salud mental masculina . Nueva York, NY: Nova; 2015: 287-322.

14.

Walther A, Philipp M, Lozza N, Ehlert U. La tasa de cambio en la disminución de las hormonas esteroides: ¿un nuevo parámetro de envejecimiento saludable en los hombres?  Oncotarget . 2016; 7 (38): 60844-60857. doi: 10.18632 / oncotarget.11752PubMedGoogle AcadémicoCrossref

15.

Barrett-Connor E, Von Mühlen DG, Kritz-Silverstein D. Testosterona biodisponible y estado de ánimo deprimido en hombres mayores: el estudio de Rancho Bernardo.  J Clin Endocrinol Metab . 1999; 84 (2): 573-577. doi: 10.1210 / jcem.84.2.5495PubMedGoogle AcadémicoCrossref

dieciséis.

Ford AH, Yeap BB, Flicker L, et al. Estudio longitudinal prospectivo de testosterona y depresión incidente en hombres mayores: el estudio Health in Men.  Psiconeuroendocrinología . 2016; 64: 57-65. doi: 10.1016 / j.psyneuen.2015.11.012PubMedGoogle AcadémicoCrossref

17.

Almeida OP, Yeap BB, Hankey GJ, Jamrozik K, Flicker L.Baja concentración de testosterona libre como causa potencialmente tratable de síntomas depresivos en hombres mayores.  Archives of General Psychiatry . 2008; 65 (3): 283-289. doi: 10.1001 / archgenpsychiatry.2007.33
ArtículoPubMedGoogle AcadémicoCrossref

18.

Kische H, Gross S, Wallaschofski H y col. Asociaciones de andrógenos con síntomas depresivos y estado cognitivo en la población general.  PLoS One . 2017; 12 (5): e0177272. doi: 10.1371 / journal.pone.0177272PubMedGoogle AcadémicoCrossref

19.

Seidman SN, Araujo AB, Roose SP, et al. Niveles bajos de testosterona en hombres ancianos con trastorno distímico.  Soy J Psiquiatría . 2002; 159 (3): 456-459. doi: 10.1176 / appi.ajp.159.3.456PubMedGoogle AcadémicoCrossref

20.

Seidman SN, Araujo AB, Roose SP, McKinlay JB. Nivel de testosterona, polimorfismo del receptor de andrógenos y síntomas depresivos en hombres de mediana edad.  Psiquiatría Biol . 2001; 50 (5): 371-376. doi: 10.1016 / S0006-3223 (01) 01148-9PubMedGoogle AcadémicoCrossref

21.

Stand A, Johnson DR, Granger DA. La testosterona y la depresión masculina: el papel del comportamiento social.  J Health Soc Behav . 1999; 40 (2): 130-140. doi: 10.2307 / 2676369PubMedGoogle AcadémicoCrossref

22.

Rodgers S, Grosse Holtforth M, Hengartner MP, et al. Niveles séricos de testosterona y subtipos de depresión basados ​​en síntomas en hombres.  Psiquiatría frontal . 2015; 6:61. doi: 10.3389 / fpsyt.2015.00061 doi: 10.3389 / fpsyt.2015.00061PubMedGoogle AcadémicoCrossref

23.

McIntyre RS, Mancini D, Eisfeld BS y col. Niveles de testosterona biodisponibles calculados y depresión en hombres de mediana edad.  Psiconeuroendocrinología . 2006; 31 (9): 1029-1035. doi: 10.1016 / j.psyneuen.2006.06.005PubMedGoogle AcadémicoCrossref

24.

Schweiger U, Deuschle M, Weber B y col. Secreción de testosterona, gonadotropina y cortisol en pacientes masculinos con depresión mayor.  Psychosom Med . 1999; 61 (3): 292-296. doi: 10.1097 / 00006842-199905000-00007PubMedGoogle AcadémicoCrossref

25.

Shores MM, Sloan KL, Matsumoto AM, Moceri VM, Felker B, Kivlahan DR. Mayor incidencia de enfermedad depresiva diagnosticada en hombres mayores con hipogonadismo.  Archives of General Psychiatry . 2004; 61 (2): 162-167. doi: 10.1001 / archpsyc.61.2.162
ArtículoPubMedGoogle AcadémicoCrossref

26.

Sigurdsson B, Palsson SP, Aevarsson O, Olafsdottir M, Johannsson M. Saliva testosterona y cortisol en el síndrome depresivo masculino, un estudio comunitario: el estudio Sudurnesjamenn.  Nord J Psychiatry . 2014; 68 (8): 579-587. doi: 10.3109 / 08039488.2014.898791PubMedGoogle AcadémicoCrossref

27.

Rubin RT, Polonia RE, Lesser IM. Aspectos neuroendocrinos de la depresión endógena primaria, VIII: actividad del eje pituitario-gonadal en pacientes masculinos y sujetos de control emparejados.  Psiconeuroendocrinología . 1989; 14 (3): 217-229. doi: 10.1016 / 0306-4530 (89) 90020-6PubMedGoogle AcadémicoCrossref

28.

Davies RH, Harris B, Thomas DR, Cook N, Read G, Riad-Fahmy D. Niveles salivales de testosterona y enfermedad depresiva mayor en hombres.  Br J Psiquiatría . 1992; 161 (5): 629-632. doi: 10.1192 / bjp.161.5.629PubMedGoogle AcadémicoCrossref

29.

Markianos M, Tripodianakis J, Sarantidis D, Hatzimanolis J. Testosterona plasmática y sulfato de dehidroepiandrosterona en pacientes masculinos y femeninos con trastorno distímico.  J afectar el desorden . 2007; 101 (1-3): 255-258. doi: 10.1016 / j.jad.2006.11.013PubMedGoogle AcadémicoCrossref

30.

Elliott J, Kelly SE, Millar AC y col. Terapia con testosterona en hombres con hipogonadismo: una revisión sistemática y un metanálisis en red.  BMJ Open . 2017; 7 (11): e015284. doi: 10.1136 / bmjopen-2016-015284PubMedGoogle Académico

31.

Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Terapia con testosterona en hombres con hipogonadismo: una guía de práctica clínica de la Endocrine Society.  J Clin Endocrinol Metab . 2018; 103 (5): 1715-1744. doi: 10.1210 / jc.2018-00229PubMedGoogle AcadémicoCrossref

32.

Giltay EJ, Tishova YA, Mskhalaya GJ, Gooren LJG, Saad F, Kalinchenko SY. Efectos de la suplementación con testosterona sobre los síntomas depresivos y la disfunción sexual en hombres hipogonadales con síndrome metabólico.  J Sex Med . 2010; 7 (7): 2572-2582. doi: 10.1111 / j.1743-6109.2010.01859.xPubMedGoogle AcadémicoCrossref

33.

Hackett G, Cole N, Bhartia M, Kennedy D, Raju J, Wilkinson P. La terapia de reemplazo de testosterona con undecanoato de testosterona de acción prolongada mejora la función sexual y los parámetros de calidad de vida frente a placebo en una población de hombres con diabetes tipo 2.  J Sex Med . 2013; 10 (6): 1612-1627. doi: 10.1111 / jsm.12146PubMedGoogle AcadémicoCrossref

34.

Cavallini G, Caracciolo S, Vitali G, Modenini F, Biagiotti G. Administración de carnitina versus andrógenos en el tratamiento de la disfunción sexual, el estado de ánimo deprimido y la fatiga asociada con el envejecimiento masculino.  Urología . 2004; 63 (4): 641-646. doi: 10.1016 / j.urology.2003.11.009PubMedGoogle AcadémicoCrossref

35.

Seidman SN, Spatz E, Rizzo C, Roose SP. Terapia de reemplazo de testosterona para hombres hipogonadales con trastorno depresivo mayor: un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo.  Psiquiatría de J Clin . 2001; 62 (6): 406-412. doi: 10.4088 / JCP.v62n0602PubMedGoogle AcadémicoCrossref

36.

Pope HG Jr, Amiaz R, Brennan BP, et al. Ensayo en grupo paralelo controlado con placebo de gel de testosterona en hombres con trastorno depresivo mayor que muestra una respuesta incompleta al tratamiento antidepresivo estándar.  J Clin Psychopharmacol . 2010; 30 (2): 126-134. doi: 10.1097 / JCP.0b013e3181d207caPubMedGoogle AcadémicoCrossref

37.

Papa HG Jr, Cohane GH, Kanayama G, Siegel AJ, Hudson JI. Suplementos de gel de testosterona para hombres con depresión refractaria: un ensayo aleatorizado y controlado con placebo.  Soy J Psiquiatría . 2003; 160 (1): 105-111. doi: 10.1176 / appi.ajp.160.1.105PubMedGoogle AcadémicoCrossref

38.

Rabkin JG, Wagner GJ, McElhiney MC, Rabkin R, Lin SH. Testosterona versus fluoxetina para la depresión y la fatiga en el VIH / SIDA: un ensayo controlado con placebo.  J Clin Psychopharmacol . 2004; 24 (4): 379-385. doi: 10.1097 / 01.jcp.0000132442.35478.3cPubMedGoogle AcadémicoCrossref

39.

Seidman SN, Orr G, Raviv G y col. Efectos del reemplazo de testosterona en hombres de mediana edad con distimia: un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo.  J Clin Psychopharmacol . 2009; 29 (3): 216-221. doi: 10.1097 / JCP.0b013e3181a39137PubMedGoogle AcadémicoCrossref

40.

Shores MM, Kivlahan DR, Sadak TI, Li EJ, Matsumoto AM. Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo del tratamiento con testosterona en hombres mayores hipogonadales con depresión subumbral (distimia o depresión menor).  Psiquiatría de J Clin . 2009; 70 (7): 1009-1016. doi: 10.4088 / JCP.08m04478PubMedGoogle AcadémicoCrossref

41.

Seidman SN, Miyazaki M, Roose SP. Suplementación intramuscular de testosterona al inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina en hombres deprimidos resistentes al tratamiento: ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo.  J Clin Psychopharmacol . 2005; 25 (6): 584-588. doi: 10.1097 / 01.jcp.0000185424.23515.e5PubMedGoogle AcadémicoCrossref

42.

Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR, et al; Investigadores de ensayos de testosterona. Efectos del tratamiento con testosterona en hombres mayores.  N Engl J Med . 2016; 374 (7): 611-624. doi: 10.1056 / NEJMoa1506119PubMedGoogle AcadémicoCrossref

43.

Amanatkar HR, Chibnall JT, Seo BW, Manepalli JN, Grossberg GT. Impacto de la testosterona exógena en el estado de ánimo: una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo.  Ann Clin Psychiatry . 2014; 26 (1): 19-32.PubMedGoogle Académico

44.

Zarrouf FA, Artz S, Griffith J, Sirbu C, Kommor M. Testosterona y depresión: revisión sistemática y metanálisis.  J Psychiatr Pract . 2009; 15 (4): 289-305. doi: 10.1097 / 01.pra.0000358315.88931.fcPubMedGoogle AcadémicoCrossref

45.

Centro Colaborador Nacional para la Salud Mental del Reino Unido.  Depresión: el tratamiento y manejo de la depresión en adultos (edición actualizada) . Leicester, Reino Unido: Sociedad Británica de Psicología; 2010.

46.

Morgentaler A, Zitzmann M, Traish AM y col. Conceptos fundamentales sobre la deficiencia y el tratamiento de testosterona: resoluciones consensuadas de expertos internacionales.  Mayo Clin Proc . 2016; 91 (7): 881-896. doi: 10.1016 / j.mayocp.2016.04.007PubMedGoogle AcadémicoCrossref

47.

Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, et al. Efectos cognitivos de la administración de testosterona y finasterida en hombres mayores con hipogonadismo.  Clin Interv Aging . 2014; 9: 1327-1333. doi: 10.2147 / CIA.S61760PubMedGoogle AcadémicoCrossref

48.

Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Tratamiento con testosterona en hombres con deterioro cognitivo leve y niveles bajos de testosterona.  Am J Alzheimer Dis Other Demen . 2015; 30 (4): 421-430. doi: 10.1177 / 1533317514556874PubMedGoogle AcadémicoCrossref

49.

Mirdamadi A, Garakyaraghi M, Pourmoghaddas A, Bahmani A, Mahmoudi H, Gharipour M. Efectos beneficiosos de la terapia con testosterona sobre la capacidad funcional, los parámetros cardiovasculares y la calidad de vida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.  Biomed Res Int . 2014; 2014 (392432): 392432. doi: 10.1155 / 2014/392432PubMedGoogle Académico

50.

Huo S, Scialli AR, McGarvey S, et al. Tratamiento de los hombres por "niveles bajos de testosterona": una revisión sistemática.  PLoS One . 2016; 11 (9): e0162480. doi: 10.1371 / journal.pone.0162480PubMedGoogle AcadémicoCrossref

51.

Hutton B, Salanti G, Caldwell DM y col. La declaración de extensión PRISMA para la presentación de informes de revisiones sistemáticas que incorporan metaanálisis en red de intervenciones de atención médica: lista de verificación y explicaciones.  Ann Intern Med . 2015; 162 (11): 777-784. doi: 10.7326 / M14-2385PubMedGoogle AcadémicoCrossref

52.

Rohatgi A. WebPlotDigitizer, v3.10. https://automeris.io/WebPlotDigitizer/ . Publicado en 2016. Consultado el 15 de octubre de 2018.

53.

Isidori AM, Balercia G, Calogero AE, et al. Resultados de la terapia de reemplazo de andrógenos en el hipogonadismo masculino adulto: recomendaciones de la Sociedad Italiana de Endocrinología.  J Endocrinol Invest . 2015; 38 (1): 103-112. doi: 10.1007 / s40618-014-0155-9PubMedGoogle AcadémicoCrossref

54.

Khera M, Adaikan G, Buvat J y col. Diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de testosterona: recomendaciones de la Cuarta Consulta Internacional de Medicina Sexual (ICSM 2015).  J Sex Med . 2016; 13 (12): 1787-1804. doi: 10.1016 / j.jsxm.2016.10.009PubMedGoogle AcadémicoCrossref

55.

Higgins JPT, Altman DG, Gøtzsche PC, et al; Grupo Cochrane de Métodos de Sesgo; Grupo Cochrane de Métodos Estadísticos. La herramienta de la Colaboración Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo en ensayos aleatorizados.  BMJ . 2011; 343 (7829): d5928. doi: 10.1136 / bmj.d5928PubMedGoogle AcadémicoCrossref

56.

Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Evaluación de la calidad de los informes de los ensayos clínicos aleatorios: ¿es necesario el cegamiento?  Ensayos de Control Clin . 1996; 17 (1): 1-12. doi: 10.1016 / 0197-2456 (95) 00134-4PubMedGoogle AcadémicoCrossref

57.

Papa HG Jr, Kouri EM, Hudson JI. Efectos de las dosis suprafisiológicas de testosterona sobre el estado de ánimo y la agresión en hombres normales: un ensayo controlado aleatorio.  Archives of General Psychiatry . 2000; 57 (2): 133-140. doi: 10.1001 / archpsyc.57.2.133
ArtículoPubMedGoogle AcadémicoCrossref

58.

Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. La testosterona exógena sola o con finasterida no mejora las mediciones de la cognición en hombres mayores sanos con niveles bajos de testosterona sérica.  J Androl . 2007; 28 (6): 875-882. doi: 10.2164 / jandrol.107.002931PubMedGoogle AcadémicoCrossref

59.

Viechtbauer W. Realización de metanálisis en R con el paquete metafor .  J Stat Softw . 2010; 36 (3). doi: 10.18637 / jss.v036.i03Google Académico

60.

Equipo R Core.  R: Un lenguaje y un entorno para la informática estadística . Viena, Austria: R Foundation for Statistical Computing; 2017.

61.

Hedges LV. Teoría de distribución para el estimador de tamaño del efecto de Glass y estimadores relacionados.  J Educ Stat . 1981; 6 (2): 107-128. doi: 10.3102 / 10769986006002107Google AcadémicoCrossref

62.

Rabkin JG, Wagner GJ, Rabkin R. Un ensayo doble ciego controlado por placebo de la terapia con testosterona para hombres VIH positivos con síntomas hipogonadales.  Archives of General Psychiatry . 2000; 57 (2): 141-147. doi: 10.1001 / archpsyc.57.2.141
ArtículoPubMedGoogle AcadémicoCrossref

63.

Bagby RM, Ryder AG, Schuller DR, Marshall MB. La escala de calificación de depresión de Hamilton: ¿se ha convertido el patrón oro en un peso de plomo?  Soy J Psiquiatría . 2004; 161 (12): 2163-2177. doi: 10.1176 / appi.ajp.161.12.2163PubMedGoogle AcadémicoCrossref

64.

Van den Noortgate W, López-López JA, Marín-Martínez F, Sánchez-Meca J. Metaanálisis de múltiples resultados: un enfoque multinivel.  Métodos Behav Res . 2015; 47 (4): 1274-1294. doi: 10.3758 / s13428-014-0527-2PubMedGoogle AcadémicoCrossref

sesenta y cinco.

Leonard D. Estimación de una relación lineal bivariada.  Anal Bayesiano . 2011; 6 (4): 727-754. doi: 10.1214 / 11-BA627Académico de GoogleCrossref

66.

Viechtbauer W, Cheung MWL. Diagnóstico de valores atípicos e influencia para el metanálisis.  Métodos Res Synth . 2010; 1 (2): 112-125. doi: 10.1002 / jrsm.11PubMedGoogle AcadémicoCrossref

67.

Begg CB, Mazumdar M. Características operativas de una prueba de correlación de rango para el sesgo de publicación.  Biometría . 1994; 50 (4): 1088-1101. doi: 10.2307 / 2533446PubMedGoogle AcadémicoCrossref

68.

Peters JL, Sutton AJ, Jones DR, Abrams KR, Rushton L.Los gráficos en embudo de metanálisis mejorados con contorno ayudan a distinguir el sesgo de publicación de otras causas de asimetría.  J Clin Epidemiol . 2008; 61 (10): 991-996. doi: 10.1016 / j.jclinepi.2007.11.010PubMedGoogle AcadémicoCrossref

69.

Stanley TD, Doucouliagos H. Aproximaciones de metarregresión para reducir el sesgo de selección de publicaciones.  Métodos Res Synth . 2014; 5 (1): 60-78. doi: 10.1002 / jrsm.1095PubMedGoogle AcadémicoCrossref

70.

Carter E, Schönbrodt F, Gervais WM, Hilgard J. Corrección del sesgo en psicología: una comparación de métodos metaanalíticos. Preimpresiones de PsyArXiv. https://psyarxiv.com/9h3nu . Actualizado el 2 de julio de 2018. Consultado el 12 de enero de 2018.

71.

Grinspoon S, Corcoran C, Stanley T, Baaj A, Basgoz N, Klibanski A. Efectos del hipogonadismo y la administración de testosterona en los índices de depresión en hombres infectados por el VIH.  J Clin Endocrinol Metab . 2000; 85 (1): 60-65. doi: 10.1210 / jcem.85.1.6224PubMedGoogle Académico

72.

Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Efectos de la testosterona en el comportamiento, la depresión y la función cognitiva en hombres mayores con pérdida cognitiva leve.  J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 2004; 59 (1): 75-78. doi: 10.1093 / gerona / 59.1.M75PubMedGoogle AcadémicoCrossref

73.

Lu PH, Masterman DA, Mulnard R y col. Efectos de la testosterona en la cognición y el estado de ánimo en pacientes varones con enfermedad de Alzheimer leve y ancianos sanos.  Arch Neurol . 2006; 63 (2): 177-185. doi: 10.1001 / archneur.63.2.nct50002
ArtículoGoogle AcadémicoCrossref

74.

Malkin CJ, Pugh PJ, Morris PD y col. El reemplazo de testosterona en hombres hipogonadales con angina mejora el umbral isquémico y la calidad de vida.  Corazón . 2004; 90 (8): 871-876. doi: 10.1136 / hrt.2003.021121PubMedGoogle AcadémicoCrossref

75.

Orengo CA, Fullerton L, Kunik ME. Seguridad y eficacia del aumento del 1% en gel de testosterona en hombres deprimidos con respuesta parcial a la terapia antidepresiva.  J Geriatr Psychiatry Neurol . 2005; 18 (1): 20-24. doi: 10.1177 / 0891988704271767PubMedGoogle AcadémicoCrossref

76.

Pugh PJ, Jones RD, West JN, Jones TH, Channer KS. Tratamiento con testosterona para hombres con insuficiencia cardíaca crónica.  Corazón . 2004; 90 (4): 446-447. doi: 10.1136 / hrt.2003.014639PubMedGoogle AcadémicoCrossref

77.

Stout M, Tew GA, Doll H y col. Terapia con testosterona durante la rehabilitación con ejercicios en pacientes masculinos con insuficiencia cardíaca crónica que tienen un nivel bajo de testosterona: un estudio de viabilidad controlado aleatorio doble ciego.  Am Heart J . 2012; 164 (6): 893-901. doi: 10.1016 / j.ahj.2012.09.016PubMedGoogle AcadémicoCrossref

78.

Svartberg J, Agledahl I, Figenschau Y, Sildnes T, Waterloo K, Jorde R. El tratamiento con testosterona en hombres mayores con niveles de testosterona por debajo de lo normal mejora la composición corporal y la DMO en la cadera.  Int J Impot Res . 2008; 20 (4): 378-387. doi: 10.1038 / ijir.2008.19PubMedGoogle AcadémicoCrossref

79.

Zhang XW, Liu ZH, Hu XW y col. La terapia de reemplazo de andrógenos mejora la angustia psicológica y la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con hipogonadismo de aparición tardía en la población china.  Chin Med J (inglés) . 2012; 125 (21): 3806-3810.PubMedGoogle Académico

80.

Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Efecto del undecanoato de testosterona oral sobre la cognición visuoespacial, el estado de ánimo y la calidad de vida en hombres ancianos con estado gonadal normal bajo.  Maturitas . 2005; 50 (2): 124-133. doi: 10.1016 / j.maturitas.2004.05.002PubMedGoogle AcadémicoCrossref

81.

Schulte-van Maaren YWMS, Carlier IVE, Zitman FG, et al. Valores de referencia para los cuestionarios de depresión mayor: el estudio de seguimiento de resultados de rutina de Leiden.  J afectar el desorden . 2013; 149 (1-3): 342-349. doi: 10.1016 / j.jad.2013.02.009PubMedGoogle AcadémicoCrossref

82.

Botón KS, Kounali D, Thomas L, et al. Diferencia mínima clínicamente importante en el Inventario de Depresión de Beck-II según la perspectiva del paciente.  Psychol Med . 2015; 45 (15): 3269-3279. doi: 10.1017 / S0033291715001270PubMedGoogle AcadémicoCrossref

83.

Kirsch I, Diácono BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. Severidad inicial y beneficios de los antidepresivos: un metanálisis de los datos enviados a la administración de alimentos y medicamentos.  PLoS Med . 2008; 5 (2): 0260-0268. doi: 10.1371 / journal.pmed.0050045Google AcadémicoCrossref

84.

Rhodes KM, Turner RM, Higgins JPT. Se desarrollaron distribuciones predictivas para el grado de heterogeneidad en metanálisis de datos de resultado continuos.  J Clin Epidemiol . 2015; 68 (1): 52-60. doi: 10.1016 / j.jclinepi.2014.08.012PubMedGoogle AcadémicoCrossref

85.

Gray PB, Singh AB, Woodhouse LJ, et al. Efectos de la testosterona dependientes de la dosis sobre la función sexual, el estado de ánimo y la cognición visuoespacial en hombres mayores.  J Clin Endocrinol Metab . 2005; 90 (7): 3838-3846. doi: 10.1210 / jc.2005-0247PubMedGoogle AcadémicoCrossref

86.

Basaria S, Coviello AD, Travison TG, et al. Eventos adversos asociados con la administración de testosterona.  N Engl J Med . 2010; 363 (2): 109-122. doi: 10.1056 / NEJMoa1000485PubMedGoogle AcadémicoCrossref

87.

Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR, et al. Lecciones de los ensayos de testosterona.  Endocr Rev . 2018; 39 (3): 369-386. doi: 10.1210 / er.2017-00234PubMedGoogle AcadémicoCrossref

88.

Saad F, Aversa A, Isidori AM, Zafalon L, Zitzmann M, Gooren L.Inicio de los efectos del tratamiento con testosterona y lapso de tiempo hasta que se logran los efectos máximos.  Eur J Endocrinol . 2011; 165 (5): 675-685. doi: 10.1530 / EJE-11-0221PubMedGoogle AcadémicoCrossref

FUENTE:

https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2712976